注射剂浓配生产环境的空气洁净要求

好的，这是一个非常专业且重要的问题。注射剂浓配生产环境的空气洁净度要求极高，其核心目的是最大限度降低微生物、尘粒和热原（内毒素）污染的风险，确保最终产品的无菌性和安全性。

根据中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（GMP）及其附录《无菌药品》，并结合欧盟GMP Annex 1和FDA相关指南，注射剂浓配生产环境的空气洁净要求可以总结如下：

浓配：指将原料药与溶剂进行初步溶解、混合，制成高浓度药液的过程。此阶段药液尚未除菌，且浓度高、粘度可能较大，是微生物和微粒污染控制的关键点。

关键区分：最终灭菌制剂 vs. 非最终灭菌制剂（无菌生产工艺）。浓配环境的要求主要取决于产品的最终灭菌工艺。

对于可最终灭菌的产品（如：大容量注射液，能在产品灌封后进行湿热灭菌）：

空气洁净度级别： C级背景下的局部A级送风，或至少在C级环境中进行。

理由：虽然产品会经历最终的灭菌步骤，可以杀灭微生物，但浓配过程仍需严格控制微粒和热原（内毒素） 的引入。因为灭菌过程无法去除热原，过多的微粒也可能影响产品质量和堵塞滤器。在C级环境下，并在关键操作点（如开口容器上方）采用A级送风保护，能有效降低风险。

对于不能终端灭菌的产品（如：蛋白类、细胞毒性药品，依赖无菌过滤和无菌操作）：

空气洁净度级别： 必须在C级背景下的局部A级送风环境中进行。更严格的要求是直接在B级背景下的A级区（如隔离器或RABS内部）进行。

理由：这类产品的无菌保证完全依赖于生产过程的无菌控制。浓配作为最早阶段的液体处理，必须从源头杜绝污染。在更高洁净度环境下操作，是为后续的无菌过滤和灌装提供最洁净的中间产品。这是当前行业和法规（如欧盟GMP Annex 1: 2022）日益强化的趋势。

除了静态的空气洁净度级别，动态生产时的监测和控制同样至关重要：

悬浮粒子：定期进行≥0.5μm和≥5μm的粒子监测，符合C级或B/A级的标准。

微生物监测：

沉降菌（浮游菌）：按级别标准进行监测，评估空气中活微生物浓度。

表面微生物：对设备表面、墙面、地面及操作人员手套进行接触碟或擦拭取样，监控清洁消毒效果。

人员监测：操作人员的洁净服在关键操作后应进行表面微生物监测。

压差：浓配车间应与相邻较低洁净度区域保持≥10帕的正压，防止污染空气倒灌。如有毒有害操作，则需保持负压。

温湿度：通常温度控制在18-26°C，湿度控制在45-65%。这既是为了人员舒适，更是为了抑制微生物滋生和防止产品吸潮。

风速与换气次数：A级送风区域需保持均匀的层流风速（通常0.36-0.54 m/s），B/C级区域需保证足够的换气次数（如B级≥40次/小时，C级≥20次/小时）。

高效过滤器检漏：定期对送风末端的高效过滤器进行完整性测试，确保其无泄漏。

密闭系统：优先采用密闭的配制罐和管道系统进行浓配，这是最有效的污染控制手段。通过在线清洗和在线灭菌减少人员干预和暴露风险。

人员与更衣：操作人员必须经过严格的无菌更衣培训和考核，在C级或B级更衣室穿着相应的洁净服。

时间限制：药液配制后到除菌过滤前的存放时间应有明确规定和验证，防止微生物滋生。

环境监测计划：制定全面的动态环境监测计划，涵盖所有关键参数，并设定警戒限和行动限。